De geschiedenis van alpha-1

De jaren 60

Vóór de jaren 60 was het bestaan van alpha-1 antitrypsine deficiëntie (alpha-1) onbekend voor de medische wereld en het publiek. In de vroege zestiger jaren gebruikten onderzoekers in het Algemeen Ziekenhuis van Malmö in het zuiden van Zweden een laboratoriumtechniek die serumproteïne-elektroforese (SPE) genoemd wordt om een verscheidenheid aan ziektebeelden onder de loep te nemen. SPE verdeelt de eiwitten in het serum onder in groepen naargelang hun beweging in een elektrisch veld. Aanvankelijk werd opgemerkt dat er drie grote groepen serumeiwitten waren wanneer bloed met deze methode geëvalueerd werd. Deze drie groepen werden alpha (a), bèta (b) en gamma (g) genoemd, naar de eerste drie letters van het Griekse alfabet. De gamma groep bevat de meeste antilichaam moleculen van het bloed; vandaar het begrip ‘gammaglobuline’. Toen de onderzoekers in Malmö hun technieken verfijnden, werd duidelijk dat de alfagroep van de SPE in feite uit twee afzonderlijke groepen bestond; deze werden dus alpha-1 en alpha-2 genoemd.

Dr. Sten Eriksson en Dr. Carl-Bertil Laurell gebruikten de SPE-techniek en merkten op dat een groep patiënten met een uitgesproken familiegeschiedenis van emfyseem op jonge leeftijd allen de alpha-1-band van hun serum eiwitten misten. Zij ontdekten dat de alpha-1-band welhaast volledig uit één enkel eiwit bestond, dat voorheen ‘antitrypsine’ was genoemd vanwege zijn vermogen om de actie van een van de voornaamste enzymen in het spijsverteringsstelsel te blokkeren, trypsine. In 1963 publiceerden zij het eerste wetenschappelijke artikel dat het verband tussen emfyseem in de familie en de deficiëntie van ‘alpha-1-antitrypsine’ beschreef.

Ongeveer tegelijkertijd waren onderzoekers in de Verenigde Staten eveneens bezig met het evalueren van emfyseem bij dieren in een laboratoriumomgeving. Anno 1965 stelde Dr. Paul Gross vast dat ratten emfyseem ontwikkelden wanneer in hun longen een druppel substantie genaamd papaïne werd geplaatst. Papaïne, een enzymbereiding die van het sap van de papajaboom wordt gemaakt, is het actieve ingrediënt in commerciële poeders voor het week maken van vlees. In de onderzoeken van Dr. Gross duurde het slechts een maand totdat ratten de longaantasting ontwikkelden die typisch is voor emfyseem. Andere onderzoekers toonden vervolgens aan dat de reden waarom papaïne emfyseem kon veroorzaken, was dat ze in de long één welbepaald eiwit kan vernietigen, het eiwit elastine. Elastine verleent weefsels hun elastische eigenschappen. In de longen stelt elastine de longblaasjes ertoe in staat uit te zetten tijdens het inademen en naar hun normale staat terug te keren bij het uitademen. Elastine verleent eveneens aan de huid en bloedvaten hun elastische eigenschappen.

Het is een wetenschappelijke afspraak dat enzymen die elastine kunnen vernietigen, elastase worden genoemd. Het bleek dat vóór het midden van de jaren 60 talrijke soorten elastase geïdentificeerd waren; zodoende testten wetenschappers elk van deze elastasen in dieren, en elk ervan was in staat om emfyseem teweeg te brengen. Andere soorten enzymen die verschillende soorten weefsel in de longen vernietigen, werden eveneens getest, doch enkel enzymen die elastine konden vernietigen, konden emfyseem veroorzaken. Het probleem met deze onderzoeken was dat menselijke longen normaliter niet aan deze vormen van elastase worden blootgesteld. Bijgevolg waren wetenschappers bezorgd dat de elastase in deze onderzoeken mogelijkerwijs niets vandoen had met het emfyseem dat mensen ontwikkelen.

In 1968, beschreef Dr. Aaron Janoff een nieuwe elastase die hij in een bepaald type menselijke witte bloedcel had aangetroffen. Deze witte bloedcel heette een neutrofiel, en de elastase werd humane neutrofiel elastase (HNE) genoemd. Dit was dan een elastase die relevant was voor mensen, daar neutrofielen door het bloed continue door de longen worden geleid en aangezien neutrofielen de voornaamste verdediging van het lichaam tegen acute longinfecties zijn. Dr. Janoff en zijn collega’s toonden aan dat HNE zeer sterk was in het veroorzaken van emfyseem bij laboratoriumdieren. Zij toonden tevens aan dat de activiteit van HNE tegen elastine geheel kon worden geblokkeerd door er menselijke alpha-1 antitrypsine (AAT) (Augmentatie Therapie) aan toe te voegen.

Dr. Janoff en zijn collega’s suggereerden dat de longen constant aan HNE worden blootgesteld door activiteit van witte bloedcellen in de longen. Ze stelden voor dat bij normale personen AAT de voornaamste verdediging tegen dit destructieve enzym is, maar dat bij personen met een genetisch defect aan het AAT-eiwit de HNE normaal longweefsel kan aanvallen, met emfyseem tot gevolg. Vervolgens toonde deze groep wetenschappers aan dat bepaalde chemicaliën in tabaksrook, oxidanten geheten, de beschermende functie van AAT konden uitschakelen. (Eén enkele sigaret kan overigens alle AAT in een normale long uitschakelen.)

Deze bevinding leidde tot de suggestie dat alle emfyseem op een of andere manier aan AAT-deficiëntie te wijten valt. Bij personen die regelmatig roken, is de AAT-deficiëntie een functionele deficiëntie, ten gevolge van de inwerking van oxidanten uit tabaksrook op AAT. Bij personen met alpha-1 is de deficiëntie genetisch van aard. Aangezien personen met alpha-1 in het algemeen een beetje circulerende AAT hebben (mensen met ernstige deficiëntie bezitten normaliter ongeveer 10 à 20 procent van het normale niveau), kan de combinatie van alpha-1 en roken een aanzienlijk verhoogd risico voor vernieling van de long veroorzaken.
Ongeveer zes jaar na de beschrijving van alpha-1 als een aandoening die aanleg voor erfelijk emfyseem teweegbrengt, publiceerde Dr. Harvey Sharp de eerste beschrijving van leverziekte in borelingen in verband met alpha-1. Deze zogenaamde neonatale cirrose leidde tot leverfalen bij meerdere door hem beschreven jonge kinderen. Thans weten we dat leverziekte bij kinderen kan variëren van zeer licht tot levensbedreigend en dat leverziekte bij volwassenen met alpha-1 niet ongewoon is.

De jaren 70

Tijdens de zeventiger jaren werd voor alpha-1 een groot aantal verschillende genetische patronen geïdentificeerd. Deze worden allelen van het AAT-gen genoemd. Eerst werden er 10, toen 50 en thans ruim 100 verschillende allelen voor AAT ontdekt. Circa 34 van deze allelen staan in verband met een deficiëntie van AAT. De rest bestaat uit lichte variaties van het normale AAT-gen die geen problemen lijken te veroorzaken.

De jaren 80

In de tachtiger jaren begonnen onderzoekers te testen of het mogelijk was het gebrekkige AAT-eiwit bij personen met alpha-1 te vervangen of te verbeteren. Dit werk werd hoofdzakelijk uitgevoerd in de National Institutes of Health (NIH) te Bethesda in de Amerikaanse staat Maryland. Onderzoekers aldaar isoleerden en zuiverden AAT van normale vrijwilligers en dienden deze vervolgens intraveneus toe aan patiënten met alpha-1. Zij identificeerden een dosis die, indien wekelijks toegediend, de AAT-spiegel in het bloed en de longen op of boven het niveau kon houden waarvan wordt aangenomen dat het bescherming tegen longletsel biedt. Deze therapie werd ProlastinÆ . In de volksmond beter bekend als Augmentatie/Substitutie Therapie.

Het bedrijf Cutter Laboratories was eigenaar van het product dat in de NIH getest werd. In samenwerking met de NIH toonden zij aan dat het product veilig was en de AAT-spiegel in het bloed en de longen kon verhogen. De volgende stap in de ontwikkeling van een medicijn zou erin bestaan, een studie uit te voeren om te bewijzen dat het geneesmiddel bescherming bood tegen het voortschrijden van emfyseem. Er werden deskundigen op dit terrein bijeengebracht om het ontwerp van een dergelijke studie te bespreken. Ze waren evenwel van oordeel dat een dergelijke studie vele jaren in beslag zou nemen en dat het vrijwel onmogelijk zou blijken het vereiste aantal alpha-1 patiënten te bestuderen, aangezien er toentertijd slechts zo weinig geïdentificeerd waren. Verwacht werd dat ProlastinÆ zonder een dergelijke studie nooit goedgekeurd zou worden.

Desalniettemin, omdat er geen andere behandeling voor alpha-1 beschikbaar was en ProlastinÆ de hoeveelheid van de AAT-niveaus in de longen veilig kon verhogen, besloot de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het voorschrijven van ProlastinÆ in de Verenigde Staten goed te keuren. Verschillende landen in Europa keurden het geneesmiddel eveneens goed. ProlastinÆ werd begin 1988 verkrijgbaar in sommige Europese landen zoals Duitsland en Spanje en in de Verenigde Staten. Sindsdien zijn er wereldwijd nog meerdere producten bijgekomen. Voor Nederland is de belangrijkste daarvan Respreeza (2015), gemaakt door CSL-Behring. Thans wordt ProlastinÆ op de markt gebracht door Grifols. In de toekomst kunnen nog andere medicamenten goedgekeurd worden.

Helaas wordt Augmentatie Therapie in Nederland nog niet vergoed. In de meeste landen om ons heen wordt de patient na vaststelling van ziekte(n) die zich door het tekort aan Alpha-1 hebben kunnen ontwikkelen en binnen de vastgestelde parameters vallen waarin Augmentatie Therapie het beste effect heeft op de patient, direct gestart met de therapie. Deze bestaat eruit om de patient wekelijks een infuus toe te dienen met AAT, zodat het lichaam weer instaat is om het gevecht voor het behoud van de elastine in het lichaam aan te gaan. Het grote voordeel daarvan is dat de (meeste) patiënten veel langer in een goede geconsolideerde conditie blijven. Ze kunnen langer door werken, langer deel uitmaken van het gezin en hun sociale leven. En nog een belangrijk punt is doordat deze groep langer actief kan blijven belasten ze (het budget van) de gezondheidszorg en de sociale voorzieningen veel minder. Ze kunnen veel langer meedraaien in het leven van alledag, economisch actief blijven, misschien die gedroomde promotie nog meepakken. Allemaal zaken die de Nederlandse Alpha’s tot op heden moeten missen. In Nederland worden vaak de kosten van de therapie aangehaald als te duur en daardoor wordt niet tot vergoeding overgegaan. Maar je zou ook kunnen zeggen dat een patient die door de therapie langer kan blijven werken en deel kan nemen aan het sociale leven, in kosten veel goedkoper is dan een patient die omdat hij geen therapie krijgt steeds zieker wordt en uiteindelijk wordt afgekeurd, leeft van een WIA/WAO uitkering en vaak door al deze omstandigheden in een sociaal isolement terecht komt.

De jaren 90

In de negentiger jaren werd het begrip van alpha-1 als leveraandoening grondiger. Onderzoeken die zich op de productie van AAT richtten, wezen uit dat het grootste deel van de AAT-eiwitten in levercellen wordt aangemaakt. Aanvankelijk werd aangenomen dat het feit dat lage gehalten aan AAT werden aangetroffen bij personen met alpha-1, te wijten was aan levercellen die kleinere hoeveelheden van dit eiwit aanmaakten. Dit is niet het geval voor het vaakst voorkomende gen dat alpha-1 veroorzaakt. De levercellen produceren normale hoeveelheden AAT; het probleem is dat de levercellen moeilijkheden ondervinden bij het transporteren van dit eiwit in het bloed. De abnormale AAT blijft haperen in het transportmechanisme van de levercellen en slechts een kleine fractie van het door de lever geproduceerde AAT-eiwit wordt in het bloed vrijgegeven. Aangenomen wordt dat deze verstopping van het transportmechanisme kan verklaren hoe de leveraandoening zich bij sommige alpha-1-patiënten ontwikkelt. Onderzoek op dit gebied is nog steeds gaande.

2000 en later

Heden ten dage is bekend dat alpha-1 een aandoening is die de vrijgave van alfa-1-antitrypsine in het bloed beïnvloedt, hetgeen voor lage spiegels van dit belangrijke eiwit in vele lichaamsweefsels zorgt. In de longen zorgen deze lage gehalten ervoor dat de weefsels meer kans lopen, beschadigd te worden door de lichaamseigen verdedigingsmechanismen. Over de geschiedenis van alpha-1 is het laatste woord nog lang niet gezegd.

Medische disclaimer
Deze website is bedoeld om de relatie die bestaat tussen u en uw arts te ondersteunen, niet om deze te vervangen. Het is niet de bedoeling van Stichting Alpha-1 Nederland om specifieke medische adviezen te verstrekken, maar om de Nederlandse Alpha-1 gemeenschap van informatie te voorzien om hun gezondheid en hun gediagnosticeerde aandoening beter te begrijpen. Stichting Alpha-1 Nederland zal nooit specifieke medische adviezen verstrekken, Alpha-1 Nederland spoort u aan om een gekwalificeerde arts te raadplegen omtrent alle vragen die u heeft aangaande uw persoonlijke medische situatie.