Inleiding
In de jaren 60 werd de diagnose alpha-1 enkel in overweging genomen bij personen die op jonge leeftijd met emfyseem gediagnosticeerd werden. In de jaren 70 werden borelingen met onverklaarde ernstige leverproblemen toegevoegd aan de lijst van potentiële alpha-1-patiënten. De gestandaardiseerde laboratoriumcriteria voor de diagnose waren nog niet goed ingeburgerd en individuele laboratoria stelden hun eigen testmethodologie samen. Verschillende laboratoria in de Verenigde Staten, zoals de Mayo Clinic en het National Jewish Hospital, werden trekpleisters voor het testen van alpha-1. Ieder laboratorium bepaalde zijn eigen ‘normaal bereik’ voor het testen van de alfa-1-antitrypsine (AAT)-spiegel: een praktijk die tot op heden standhoudt. Laboratoriumnormen, zoals een referentieoplossing van een bekende concentratie aan AAT, waren niet beschikbaar. Het merendeel van de fenotypering (zie hieronder) werd uitgevoerd middels elektroforese in zetmeelgel, een techniek die meer een kunst dan een wetenschap was.
Heden ten dage zijn, dankzij verbeterde methodologie en nationale referentielaboratoria, de technische problemen in verband met het stellen van de diagnose alfa-1 relatief goed opgelost. De problemen omvatten tegenwoordig het bewustzijn van de arts (opdat naar behoren een test besteld kan worden) en genetische discriminatie, die problemen opwerpt omtrent de vraag of een patiënt ermee akkoord dient te gaan getest te worden.
Wie dient getest te worden?
Totdat er besloten wordt de gehele bevolking te screenen op alpha-1, te beginnen bij de boorlingen d.m.v. een hielprik, zijn er enkele richtlijnen aangaande wie er op deze aandoening getest zouden moeten worden. Deze omvatten personen met:
• Een voorgeschiedenis van alpha-1 in de familie
• Een voorgeschiedenis in de familie van emfyseem, bronchiëctasie, leverziekte of panniculitis
• Emfyseem op vroege leeftijd (< 45 jaar)
• Emfyseem bij afwezigheid van, of niet in verhouding staand tot, een erkende risicofactor, zoals roken, beroepsmatige blootstelling enz.
• Emfyseem met een prominente basilarishyperlucentie (zwaardere aandoening in de longbases)
• Alle personen met een diagnose van chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
• Bronchiëctasie
• Chronische astma bij adolescenten en volwassenen
• Terugkerende longontsteking of bronchitis
• Onverklaarde leverziekte
• Granulomatose van Wegener (c-ANCA-positieve vasculitis)
• Necrotiserende panniculitis
Hoe getest te worden
Alpha-1 kan met een eenvoudige bloedtest worden opgespoord. Uw arts kan deze test voor u bestellen.
Wat is een alpha-1-test?
Er zijn twee types testen voor alpha-1. Dit zijn bloedspiegel testen en pi-typering. Pi-typering kan worden uitgevoerd door naar het AAT-eiwit in het bloed te kijken, hetgeen fenotypering wordt genoemd, of door naar het AAT-gen te kijken, hetgeen genotypering wordt genoemd.
Testen voor alpha-1
• Bloedspiegel test
• Pi-typering
Andere testen kunnen de diagnose alpha-1 suggereren. Bijvoorbeeld kan een test genaamd ‘serumproteïne-elektroforese’ een sterk verlaagde of afwezige alpha-1-piek aantonen bij patiënten met een ernstige deficiëntie. Een leverbiopsie kan granules binnen levercellen tonen die kunnen suggereren dat de diagnose alpha-1 in overweging genomen dient te worden. Een röntgenopname van de borst kan een patroon van longschade in de bases aantonen dat somtijds typerend is voor alpha-1. Deze testen moeten nog steeds bevestigd worden door bovenvermelde specifieke testen.
Testen die de diagnose alpha-1 suggereren
• Serumproteïne-elektroforese
• Leverbiopsie
• Röntgenopname van de borst
Bloedspiegeltesten
Het totale gehalte AAT kan in het bloed gemeten worden. In het algemeen wordt deze test op serum uitgevoerd. Serum is de vloeibare component van bloed, die achterblijft nadat bloed geronnen is (een bloedklonter heeft gevormd) in een testbuisje. Bij normale personen circuleert een grote hoeveelheid AAT in het bloed. Het normale bereik kan wel bij 400 mg/dl liggen, ofwel 4 gram in iedere 1,14 liter bloed. Dit niveau kan gemeten worden met behulp van een verscheidenheid aan technieken, maar het frequentst worden antilichamen tegen AAT gebruikt om de hoeveelheid AAT in het serum te kwantificeren. De resultaten worden ofwel in mg/dl uitgedrukt (milligram per 100 cc bloed), ofwel in µM (micromol). Sommige laboratoria neigen ertoe de eenheid mg/dl te gebruiken en zoals reeds gezegd kan het normale bereik van laboratorium tot laboratorium variëren, waarbij het laagste uiteinde van het normale bereik varieert van 70 tot 200 mg/dl. In het algemeen hebben personen met ernstige deficiënties de neiging een AAT-spiegel van minder dan 40 mg/dl te vertonen.
Pi-typering
De meeste lage gehalten dienen door genotypering of fenotypering bevestigd te worden. Teneinde deze testen te begrijpen, dient men te begrijpen hoe een eiwit zoals AAT in het lichaam wordt aangemaakt. Ieder eiwit in het lichaam begint als een code in de structuur van DNA (een gen). Deze code wordt in een eiwit vertaald door het eiwit synthetiserende apparaat van de cel. Personen met alfa-1 hebben ten minste één abnormaal gen en produceren een abnormaal AAT-eiwit.
Fenotypering kijkt naar het type AAT-eiwit dat door het bloed vloeit en evalueert of het normaal dan wel abnormaal is. Momenteel wordt dit gewoonlijk uitgevoerd middels een techniek die als ‘iso-elektrisch focusseren’ bekendstaat. Het abnormale AAT-eiwit van personen met alpha-1 heeft een andere balans van positieve en negatieve ladingen dan het normale eiwit. Iso-elektrisch focusseren maakt gebruik van dit verschil door te kijken hoe de AAT beweegt in een gel wanneer er een elektrisch veld op wordt toegepast. Ervaren laboratoriumpersoneel kan de gels van verschillende personen bekijken en evalueren of het AAT-eiwit normaal of abnormaal migreert. Indien de migratie abnormaal is, zijn er specifieke patronen die het aanwezige type abnormale AAT aanduiden.
Iedere persoon heeft dezelfde genen in iedere cel van diens lichaam en bezit in feite twee genen voor elk eiwit dat wordt aangemaakt: een dat van de vader werd overgeërfd en een dat van de moeder werd overgeërfd. In het geval van alpha-1 is de belangrijke cel de levercel, die vrijwel alle AAT aanmaakt die in ons bloed circuleert.
Genotypering bekijkt de DNA-code voor AAT in onze cellen om te zien of die code een normaal AAT-eiwit of een abnormaal zou produceren. Soms is het AAT-gen dat we van elke ouder hebben overgeërfd verschillend. Het ene kan normaal zijn en het andere abnormaal. Genotypering kan beide genen detecteren (evenals fenotypering beide types eiwit kan detecteren die worden aangemaakt).
Genotypering leent zich veel gemakkelijker tot automatisering dan fenotypering, die zeer intensieve laboratoriumwerkzaamheden vergt en deskundigheid vereist bij het interpreteren van de resultaten.
Wat de resultaten betekenen
Fenotypes en genotypes van alfa-1 worden als letters van het alfabet gerapporteerd. Deze lettertoewijzingen werden voor het eerst gedaan toen elektroforese in zetmeelgel de gebruikelijke techniek was voor het testen van fenotypes. In dit systeem werd het fenotype bepaald door de snelheid waarmee het AAT-eiwit zich in een gel voortbewoog. Het systeem was dusdanig ontworpen dat het normale eiwit ongeveer tot halverwege door de gel naar voren bewoog en daarom werd aan het normale eiwit een letter uit het midden van het alfabet toegekend: M. Het meest voorkomende gebrekkige AAT-eiwit bewoog überhaupt nauwelijks en kreeg de letter Z toegewezen.
Dit schema heette het ‘proteaseremmer-naamgevingssysteem’, in het Engels ‘Protease Inhibitor naming system’, hetgeen tot ‘pi-typering’ werd afgekort. Normale personen erven een normaal gen van elke ouder en worden daarom als Pi MM gelabeld (of kortweg Pi M). Personen die een gen voor AAT-deficiëntie van elke ouder erven, hebben een pi-typering die gebaseerd is op basis van de geërfde abnormale genen, zoals Pi ZZ (of Pi Z). Indien de status van een individu door middel van genotypering bepaald werd (in tegenstelling tot fenotypering), wordt een asterisk tussen de ‘Pi’ en het type gen geplaatst (bijvoorbeeld Pi*M en Pi*Z). Personen kunnen een normaal gen van de ene ouder en een abnormaal gen van de andere ouder erven. Zo kan een persoon bijvoorbeeld als Pi MZ of
Pi*MZ gerapporteerd worden.
Naarmate meer en meer personen getest werden, zijn meer en meer types AAT aangetroffen. Elk van deze types wordt een allel genoemd. Nu er ruim 100 verschillende allelen geïdentificeerd zijn, is het aantal letters van het alfabet voor de wetenschappers reeds lang geleden uitgeput; zodoende begonnen ze de allelen te vernoemen naar de steden waarin ze ontdekt werden. Zo zijn er voorbeelden van de zeldzame deficiënte gen MPITTSBURGH of ZM-Malton. Er zijn tevens ten minste vier variaties van het normale AAT-gen, die M1, M2, M3 en M4 werden genoemd. Niet alle allelen leiden tot ziekte of deficiëntie. Het is zelfs zo dat de meeste niet-M-allelen zogenaamd geen problemen veroorzaken. Er zijn er echter vele die lagere AAT-gehalten dan normaal in het bloed teweegbrengen en mensen een hoger risico voor aan alpha-1 gerelateerde ziekte laten lopen.
Eén ongewoon resultaat dat geobserveerd kan worden, is het zogenaamde ‘nulallel’. Het nulallel zorgt ervoor dat er geen AAT-eiwit wordt aangemaakt en de AAT-spiegel in het bloed zodoende nul is. Er zijn echter vele verschillende genanomalieën die tot het nulfenotype kunnen leiden. Ieder gen met een code voor een eiwit dat dermate abnormaal is dat het niet kan worden aangemaakt, of met een code voor slechts een klein deel van het AAT-eiwit, kan ertoe leiden dat de levercel helemaal niet in staat is AAT aan te maken. Personen met Pi Nul/Nul hebben de laagste gehalten AAT in hun bloed (namelijk geen). Personen met één normaal gen en één nulgen (Pi*M/Nul) kunnen zeer lastig te identificeren zijn, aangezien hun fenotype er als M uitziet. Dit komt doordat al het AAT-eiwit dat in het bloed circuleert van het normale type is, aangezien er geen ‘nuleiwit’ wordt aangemaakt. De enige aanwijzing dat iemand PI*M/Nul zou kunnen zijn, is dat zijn/haar fenotype normaal is, terwijl de bloedspiegel slechts half normaal is.
Een ander ongebruikelijk pi-type is het F-allel. Het F-eiwit wordt in normale hoeveelheden aangemaakt, maar het is disfunctioneel. Zodoende heeft een persoon met Pi F een normale AAT-spiegel in het bloed, maar hij of zij is niet in staat de activiteit van neutrofielelastase te blokkeren.
Terwijl de meeste personen met alpha-1 vertrouwd zijn met het normale gen voor alpha-1-antitrypsine en het daaruit voorvloeiende M-eiwit, alsook met het ernstig deficiënte alfa-1-antitrypsinegen ‘Z’, is het vaakst voorkomende gebrekkige gen voor alpha-1 het gen ‘S’. Ofschoon het vaker voorkomt dan het Z-gen, is het minder bestudeerd en wordt het minder goed begrepen, hoofdzakelijk doordat het een minder ernstige deficiëntie dan het Z-gen veroorzaakt en weinig of geen risico voor leverziekte met zich meebrengt.
Personen met het pi-type MS, of zelfs het pi-type SS, worden door de meesten beschouwd als weinig of geen risico voor longziekte lopend in vergelijking met normale personen. Diegenen met het pi-type SZ vertonen een grote variatie in de basislijn van de gehalten aan alpha-1-antitrypsine in hun serum. Het risico voor ontwikkeling van longziekte bij een persoon met SZ lijkt algeheel in verband te staan met diens basislijnserum en alpha-1-antitrypsine gehalten in de longen. De doeldosis voor Augmentatie therapie, bijvoorbeeld met Prolastin, werd zelfs berekend op basis van de evaluatie van een groep personen met SZ. In die groep werd geconstateerd dat emfyseem zeer onwaarschijnlijk was bij diegenen die hogere serumniveaus van alpha-1-antitrypsine dan 80 mg/dl vertoonden. Zodoende werd dit het doelniveau waarnaar bij Augmentatie therapie gestreefd werd.
Het S-eiwit wordt in de lever ietwat trager aangemaakt dan het M-eiwit en wordt mogelijkerwijs sneller uit de bloedsomloop gehaald dan het M-eiwit. Dit veroorzaakt de lagere bloedspiegels die in personen met het S-gen worden waargenomen. Dit mechanisme verschilt van de opbouw van slechte eiwitten die bij personen met het Z-gen wordt geobserveerd en is mogelijkerwijs verantwoordelijk voor de afwezigheid van leverletsels, die geassocieerd wordt met het S-gen.
Risico’s van genetische testen
Op deze site zullen we het hebben omtrent een aantal van de voordelen die gepaard gaan met getest worden op alpha-1. Bijvoorbeeld kan de wetenschap dat u aan alpha-1 lijdt u motiveren om uw blootstelling aan risicofactoren uit de omgeving zo klein mogelijk te houden of helemaal teniet te doen. De kennis van uw diagnose stelt tevens u en uw arts in staat om doeltreffende, gepaste behandelingen voor met alpha-1 gepaard gaande ziekten aan te wenden, mochten deze zich ontwikkelen.
Dient iedere volwassene getest te worden? Waarom niet iedere baby op alpha-1 testen? Deze vragen verdienen ernstige overweging, want hoewel testen zijn voordelen heeft, zijn er eveneens risico’s. Momenteel zijn er bijvoorbeeld geen beschikbare behandelingen voor gezonde kinderen die de diagnose alpha-1 krijgen, en sommigen zijn de mening toegedaan dat het plakken van een etiket met een genetische aandoening op een zo jong iemand de ouders en familieleden nodeloos bezorgd kan maken. Sommige studies hebben aangetoond dat vele ouders van gezonde kinderen die de diagnose alpha-1 hebben gekregen, in werkelijkheid liever hadden gehad dat de test nooit was uitgevoerd.
Anderen kunnen van mening zijn dat getest worden op alpha-1 hen gevaar voor genetische discriminatie doet lopen. Dat kan bijvoorbeeld tot uiting komen in het geweigerd worden voor een ziekteverzekering, geweigerd worden voor een levensverzekering of discriminatie op de arbeidsmarkt. Sommige personen met alpha-1 hebben hun werk verloren nadat hun diagnose geopenbaard werd. Van tijd tot tijd zijn gezonde kinderen met alpha-1 niet in staat geweest een ziekteverzekering te krijgen of is hun een levensverzekering geweigerd nadat zij de volwassen leeftijd hadden bereikt.
Mogen alpha’s bloed geven?
Personen met alpha-1 mogen bloed doneren, zo lang ze geen emfyseem of leverziekte hebben en geen augmentatie therapie ontvangen. Alpha’s mogen plasma doneren; die beslissing zal evenwel genomen worden door de arts op de specifieke plasmalocatie waar u uw donatie wenst uit te voeren. Uw plasma kan gebruikt worden voor andere plasmaproducten die geen verband houden met het creëren van Augmentatie therapieën voor alpha-1. Dragers van alpha-1 mogen bloed en plasma doneren. Uw plaatselijke bloeddonatiecentrum kan verdere informatie verschaffen.
Medische disclaimer
Deze website is bedoeld om de relatie die bestaat tussen u en uw arts te ondersteunen, niet om deze te vervangen. Het is niet de bedoeling van Stichting Alpha-1 Nederland om specifieke medische adviezen te verstrekken, maar om de Nederlandse Alpha-1 gemeenschap van informatie te voorzien om hun gezondheid en hun gediagnosticeerde aandoening beter te begrijpen. Stichting Alpha-1 Nederland zal nooit specifieke medische adviezen verstrekken, Alpha-1 Nederland spoort u aan om een gekwalificeerde arts te raadplegen omtrent alle vragen die u heeft aangaande uw persoonlijke medische situatie.